¿Será el ozono un tratamiento eficaz para COVID 19?
No existe a la fecha un tratamiento definitivo para la nueva pandemia SARS-CoV-2. Están reconocidos tres estadios evolutivos en la infección por SARS-CoV-2 (infección temprana, fase pulmonar e hiperinflamación sistémica), con signos y síntomas clínicos característicos. Hay en marcha 80 ensayos experimentales internacionales que buscan un tratamiento efectivo para la pandemia COVID-19. De ellos, solo hay tres que consideran como alternativa de tratamiento la ozonoterapia (autohemoterapia mayor). No existe ningún estudio que evalúe la insuflación rectal de ozono, a pesar de ser una técnica segura, barata, sin riesgos y que es una vía de administración sistémica (oxígeno-ozono 95 %-5 %) y que justifica la realización de ensayos clínicos para validar las propiedades teóricas del ozono en el manejo del SARS-CoV-2, dados los excelentes resultados observados en el manejo del ébola.
El ozono tiene demostradas cuatro propiedades biológicas que podrían ser de potencial utilidad teórica como terapia complementaria en las diferentes fases de la infección por SARS-CoV-2. El ozono podría inactivar el virus por oxidación indirecta (ROS y LOP) y podría estimular el sistema inmune celular y humoral, siendo útil en la fase de infección temprana (estadios 1 y 2a). El ozono puede mejorar el intercambio gaseoso, reducir la inflamación y modular el sistema antioxidante, por lo que sería útil en la fase de hiperinflamación o «tormenta de citocinas», y en la fase de hipoxemia y/o fallo multiorgánico (estadios 2b y estadio 3).
Dada la actual pandemia, urge llevar a cabo un estudio experimental que confirme o descarte las propiedades biológicas del ozono y le permita así ser una terapia complementaria o compasiva para el manejo efectivo de la infección por SARS-CoV-2.
PROPIEDADES POTENCIALES TEÓRICAS DEL OZONO SOBRE EL SARS-COV-2
Propiedad 1
En una revisión de modelos experimentales, Rowen y cols. describen que el ozono es capaz de inactivar directamente muchos virus (virus de Norwalk, virus de hepatitis A, poliovirus y el colífago MS3) 34. La explicación del efecto «virucida» es que el ozono es capaz de oxidar la glucoproteína de su membrana, transformándola de la forma reducida (R-S-H) a la forma oxidada (R-S-S-R). El virus normalmente requiere la forma reducida para entrar en las células e infectarlas (34). Mirazmi ha observado que el citomegalovirus pierde infectividad si su grupo tiol o sulfhidrilo (R-S-H) se oxida (R-S-S-R), como lo observó Rowen. Los coronavirus, así como el virus del Ébola, tienen en su proteína S de membrana (Spike) regiones ricas en cisteína y triptófano 34,35. Rowen y Eren teóricamente postulan que el ozono oxidaría directamente los grupos tiol (R-S-H) de cisteína y triptófano a la forma R-S-S-H, inactivándolos y bloqueando su fusión directamente. Si el ozono no llega directamente, sus mensajeros (ozónidos) tipo ROS o LOP (H2O2, superóxido, óxido nítrico, etc.) aún mantienen su poder oxidante para inactivar a los virus (Figura 1) 34,35,36,37,38,39. Si el ozono, por el proceso de peroxidación, daña la cápside, el ciclo reproductivo del virus se altera; ahí radicaría el teórico efecto terapéutico del ozono en la fase inicial (estadio 1) de la infección temprana
Propiedad 2
El ozono, mediante segundos mensajeros (H2O2), es capaz de estimular la inmunidad celular y humoral a través de la vía de señalización NFAT (nuclear factor activated T-cells) y de la vía AP-1 (activated protein-1) 40. Estas vías son factores de transcripción cruciales, ya que inducirían la expresión de genes para liberar citocinas inflamatorias (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α e IFN-γ) que producirán la inflamación que reclutará a los neutrófilos, linfocitos y macrófagos, a fin de realizar la fagocitosis para limitar la infección a ese nivel, matando a los patógenos locales 26,40). Esta propiedad del ozono permitiría actuar en la fase de respuesta viral (estadio 1 y estadio 2a) de la infección viral (Tabla 1 y Figura 2).
Propiedad 3
El ozono, a dosis terapéuticas, modula el factor nuclear eritroide tipo 2 (Nrf2) y NF-Кβ e induce el reequilibrio del ambiente antioxidante 40,41,42,43,44,45. El Nrf2 es el transcriptor clave que controla diversos aspectos relacionados con la homeostasis celular como respuesta a los agentes tóxicos u oxidantes. En particular, los efectos del Nrf2 median la transcripción basal o inducida de enzimas antioxidantes de fase II (produce las enzimas catalasa, glutatión-peroxidasa y superóxido-dismutasa), que son las enzimas responsables de la eliminación de ROS. Durante los procesos inflamatorios agudos, para incrementar la magnitud de la respuesta, el NF-kB promueve el aumento de la actividad de la NADPH-oxidasa mitocondrial, la principal fuente endógena del radical anión superóxido. En la actualidad queda claro que existen fuertes nexos entre la actividad coordinada de activación de genes por parte de ambos factores de transcripción (NF-kB y Nrf2) para dar solución a procesos inflamatorios a nivel celular y de los tejidos. Un desequilibrio entre las rutas del NF-kB y Nrf2 se asocia con un gran número de enfermedades, como es el caso de las complicaciones del COVID-19 44,45. Fernández-Cuadros y cols. han descrito que el ozono podría bloquear la vía NF-Кβ, disminuyendo las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-α, y estimular las citocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10 46,47. Además, en un reciente estudio, Fernández-Cuadros y cols. han observado que el ozono es capaz de modular la inflamación disminuyendo marcadores de inflamación como la PCR y la VSG (velocidad de sedimentación globular) 16. Por estas características, creemos que el ozono podría modular la inflamación y podría tener un papel terapéutico en la fase de hiperinflamación, actuando sobre la tormenta de citocinas (Tabla 1 y Figura 2).
Propiedad 4
El ozono podría mejorar la circulación y perfusión pulmonar y de todos los órganos en estado de hipoxia. Mejora el metabolismo del oxígeno 15,26. Los eritrocitos ozonizados muestran una glucólisis mejorada con un aumento de los niveles de trifosfato de adenosina (ATP) y 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), que pueden desplazar la curva de disociación de HbO2 hacia la derecha, aumentar la PO2 arterial y disminuir la PO2 venosa (efecto Bhor), mejorando el suministro de oxígeno a los tejidos isquémicos 15,26. Aplicaciones continuas de ozono estimulan la médula ósea y la inducen a generar nuevos eritrocitos «superdotados» con incremento en el contenido de 2,3-DPG, así como una elevación de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, lo que puede posibilitar una profunda modificación de las actividades funcionales conduciendo a los tejidos y órganos de un estado hipóxico a uno normóxico 15,26. Los pacientes con SARS-CoV-2 son propensos a tener hepatitis leve no específica, fibrosis pulmonar e insuficiencia renal 48. La terapia con ozono estabiliza el metabolismo hepático, y los niveles plasmáticos de fibrinógeno y protrombina tienden a normalizarse en pacientes infectados, lo que sugiere una mejora en la síntesis de proteínas hepáticas 48. Hay bastantes investigaciones que demuestran el efecto protector del ozono para prevenir el daño oxidativo al corazón, hígado, pulmón y tejido renal 48. Por estos motivos, creemos que el ozono tendría utilidad en la fase de hiperinflamación y fallo multiorgánico, restaurando la hipoxemia (Tabla 1 y Figura 2).
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
El ozono se puede administrar por diferentes vías, ya sean sistémicas (autohemoterapia mayor, autohemoterapia menor, solución salina saturada, insuflación rectal y vaginal) o no sistémicas (ozonoterapia por bolsa) 26,31. Existen de momento tres ensayos clínicos que se están llevando a cabo en China y buscan valorar la efectividad de la autohemoterapia mayor sobre el SARS-CoV-2 4. No existe ningún estudio experimental que esté valorando la administración de ozono sistémico por técnica de insuflación rectal. En esta revisión proponemos que una vía sistémica de fácil realización para la administración de ozono es la rectal.
El método de insuflación rectal es una técnica de aplicación sistémica del ozono que entrega un 95-5 % de oxígeno-ozono, pero sin los riesgos ni las dificultades técnicas que implica la extracción venosa, la ozonización y la reinfusión venosa. La técnica propuesta, de acuerdo con la Declaración Internacional de Ozonoterapia de Madrid, es administrar un volumen de 100-300 ml de ozono rectal a una concentración de 10 µg/ml, para ir subiendo progresivamente cada 3 días hasta alcanzar una concentración máxima de 35-39 µg/ml en un tiempo previsto de diez sesiones totales (empezar a bajas concentraciones y subir lentamente) 49. Basados en estas recomendaciones, proponemos un volumen de 100 ml y una concentración de 35 µg/ml a fin de no superar los valores que establece la Declaración de Madrid 49.
El Dr. Rowen, con la misma técnica de administración (ozono rectal), aplicada a cinco pacientes con ébola (enfermedad que presenta una mortalidad del 60 %), ha reportado una tasa de éxito del 100 %. Rowen observó mejoría desde la primera insuflación, aunque completó hasta cinco sesiones de tratamiento. Este alentador reporte justifica la realización de ensayos clínicos para valorar las propiedades teóricas del ozono en el manejo del SARS-CoV-2 50.
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